Ikääntymisen yhteydessä tapahtuvat muutokset DNA:n metylaatiossa ja epigeneettisen kellon ominaisuudet

Alkaa
Alkaa kello
12.00
Paikka

Arvo-rakennus, auditorio F115, Arvo Ylpön katu 34

Laura Kananen

FM Laura Kanasen väitöstilaisuus

Aging-associated changes in the DNA methylome and characteristics of the epigenetic clock (Ikääntymisen yhteydessä tapahtuvat muutokset DNA:n metylaatiossa ja epigeneettisen kellon ominaisuudet)

Väitöskirja kuuluu mikrobiologian ja immunologian (molekylaarinen immunologia) alaan.

Vastaväittäjänä on dosentti Riikka Lund (Turun yliopisto). Kustoksena toimii professori Mikko Hurme.

Väitöstilaisuuden kieli on suomi.

Ikääntymisen yhteydessä tapahtuvat muutokset epigenetiikassa

Vanhenemisen biologian tutkimus pyrkii selvittämään solutason mekanismeja, jotka ovat keskeisiä vanhenemiselle. Yksilön vanheneminen on sitä, että tietyt mekanismit heikkenevät, kuten kyky kohdata solutason vaurioita, pitää yllä tasapainotilaa ja vastata siihen, mitä ympärillä tapahtuu. Käytännössä kaksi 70-vuotiasta ovat enemmän erilaisia kuin kaksi 20-vuotiasta. Näillä kahdella 70-vuotiaalla on mahdollisesti toisistaan erilainen terveydentila, sairastumis- ja kuolleisuusriski –he ovat siis ikääntyneet eri tavoin.

Epigenetiikka on geenien ilmenemisen säätelymekanismi, joka voi aktivoida ja hiljentää geenien toimintaa.  Säätely on tarpeen, koska solujemme DNA eli perimäaines on identtinen solusta toiseen. Jotta solut olisivat tarkoituksenmukaisesti erilaisia ja kuhunkin tehtäväänsä sopivasti erilaistuneita, tarvitaan mekanismeja, jotka ohjaavat mitä geenejä kulloinkin otetaan käyttöön. DNA:ssa olevien CpG-kohtien entsymaattinen metylaatio ja demetylaatio (eli metyyliryhmän poisto) on yksi monista epigeneettisistä mekanismeista, millä geenien ilmenemistä ohjataan. Poikkeavat genominlaajuiset DNA:n metylaatioprofiilit on yhdistetty moniin sairauksiin sekä kuolleisuusriskiin. Toiset DNA:n metylaatiokohdat ovat tiukemmin sidoksissa vanhemmilta saatuun DNA:n perimätietoon, kun taas toiset ovat herkempiä ympäristön ärsykkeille. Kuten monissa muissakin biologisissa vanhenemismuutoksissa, genominlaajuiset DNA:n metylaatioprofiilitkin muuttuvat ikääntyessä moninaisilla tavoilla ja erilaisten tekijöiden johdosta. DNA:n metylaatiota pidetään yleisesti hyödyllisenä ja vakuuttavana biomarkkerina.

Viime vuosina tehdyt havainnot DNA:n metylaatiosta ja epigeneettisestä kellosta herättävät erityistä mielenkiintoa vanhenemisen biologian tutkimuksessa. On havaittu, että DNA:n metylaatio muuttuu systemaattisesti eli epigeneettinen kello tikittää hyvin tarkalleen kalenteri-iän mukana. Toisin sanoen, joissakin DNA:n metylaatiokohdissa metylaatiotasomuutokset tapahtuvat kellomaisesti läpi koko elämän, ja muutos voi olla joko kasvavaa tai vähenevää.  Havainto on suorastaan hämmästyttävä, etenkin kun on huomattu, että näiden kellomaisesti käyttäytyvien metylaatiokohtien yhteys kalenteri-ikään on selvästi suurempi kuin vaikkapa telomeereillä, jotka ovat olleet uutisissa viime aikoina.

Laura Kanasen väitöskirjan tutkimuskohteena olivat muutokset DNA:n metylaatiossa, joita tapahtuu solun sisällä yksilön ikääntyessä. Tutkimus toteutettiin käyttäen epidemiologisia seuranta-aineistoja (LASERI ja Tervaskannot 90+). Väitöskirjan osatyössä I kartoitettiin yksittäisiä kellomaisesti käyttäytyviä DNA:n metylaatiokohtia, ja työ paljasti, että näitä DNA:n metylaatiokohtia voi havaita poikkileikkaustutkimusaineistossa, jonka ikäjakauma on vain yhdeksän vuotta. Osatyössä I tarkasteltiin myös kellomaisesti käyttäytyviin DNA:n metylaatiokohtiin liitettyjä solun perustoimintoja ja näiden kohtien rikastumista yksittäisiin geeneihin. Huomattiin, että riippuen siitä, oliko muutos kasvavaa vai vähenevää kalenteri-iän lisääntyessä, solun perustoiminnoissa oli eroja ja metylaatiokohdat olivat rikastuneet eri tavoin geeneihin. Väitöskirjan osatyössä IV etsittiin suurentuneeseen kuolleisuusriskiin liittyviä yksittäisiä DNA:n metylaatiokohtia yli 90-vuotiailta. Tutkimustulokseksi saatu kuolleisuutta ennustava DNA:n metylaatioprofiili osoittautui tehokkaammaksi ennustajaksi kuin perinteiset kuolleisuuteen ja vanhenemiseen yhdistetyt biomarkkerit. Kuolleisuutta ennustava DNA:n metylaatioprofiili erosi myös yleisesti tunnetuista ikääntymiseen liitetyistä DNA:n metylaatiomuutoksista.

Osatöissä II ja III keskityttiin tutkimaan epigeneettistä ikäarviota. Yksittäisen ihmisen kalenteri-ikä voidaan arvioida laskennallisesti muutaman vuoden tarkkuudella hyödyntämällä kellomaisesti käyttäytyviä DNA:n metylaatiokohtia. Tämä ikäarvio eli epigeneettinen ikä voidaan mitata DNA-näytteestä, joka on peräisin esimerkiksi verestä. Ikäarvion arvellaan olevan hyvä työkalu interventiotutkimuksissa, koska epigeneettinen ikä kuvastaa mahdollisesti ihmisen biologista ikää. On huomattu esimerkiksi, että epigeneettinen ikääntyminen on hitaampaa pitkäikäisillä perheillä ja alhaisemman kuolleisuusriskin yhteydessä. Kiihtynyt epigeneettinen kellon tikitys on liitetty myös erilaisiin sairauksiin ja elintapatekijöihin. Osatyössä II tutkittiin immuunisysteemiä muokkaavan sytomegalovirusinfektion suhdetta epigeneettiseen ikääntymiseen ja näiden asioiden välillä havaittiin olevan yhteys.

Huomionarvoisimpana väitöskirjan löydöksenä voi pitää osatyön III seurantatutkimuksen ja muun rinnakkaisen kirjallisuuden perusteella saatua havaintoa. Osatyössä III selvitettiin epigeneettisen iän käyttäytymistä aikuisiässä kahden aikapisteen välillä. Tutkimuksen perusteella näyttää sille, että epigeneettisen iän poikkeama kalenteri-iästä eli näiden kahden iän välinen erotus kasvaa lapsuusaikana ja vakiintuu suurilta osin ennen aikuisikää. Lapsuusaika eli kasvun ja kehityksen aika on siis erityisen tärkeä vaihe DNA:n metylaation muovautumiselle. Kun nämä metylaation muokkaukset näyttävät olevan enimmäkseen pysyviä aikuisuudessa, niillä voi olla merkitystä myös myöhemmälle terveydelle. Tulevien jatkotutkimusten kannalta on kuitenkin erittäin tärkeää selvittää epigeneettisen kellon sisäinen toimintamekanismi, joka on tällä hetkellä vielä tuntematon.  

                                          ******

Kanasen väitöskirja ilmestyy sarjassa Acta Universitatis Tamperensis; 2355, Tampere University Press, Tampere 2018. Väitöskirja ilmestyy myös sähköisenä sarjassa Acta Electronica Universitatis Tamperensis; 1861, Tampere University Press 2018.